2021年1月15日國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《中藥新藥質量研究技術指導原則（試行）》，具體內容如下：

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一、概述

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中藥新藥的質量研究是在中醫藥理論的指導下，采用各種技術、方法和手段，通過研究影響藥品安全性和有效性的相關因素，確定藥品關鍵質量屬性的過程。質量研究的目的是確定質量控制指標和可接受范圍，為藥品生產過程控制和質量標準建立提供依據，保證藥品的安全性、有效性和質量可控性。

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基于中藥多成份復雜體系的特點，中藥新藥的質量研究應以臨床價值和需求為導向，遵循中醫藥理論，堅持傳承和創新相結合，運用物理、化學或生物學等新技術、新方法從多角度研究分析藥品的質量特征。同時，質量研究還應體現質量源于設計、全過程質量控制和風險管理的理念，通過對藥材/飲片、中間體（中間產物）、制劑的藥用物質及關鍵質量屬性在不同環節之間的量質傳遞研究，以及藥用物質與輔料、藥包材相互影響的研究，不斷提高中藥的質量控制水平。

?本技術指導原則旨在為中藥新藥的質量研究提供參考，相關內容將根據科學研究和中醫藥發展情況繼續完善。

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二、基本原則

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（一）遵循中醫藥理論指導

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中藥尤其是復方制劑的物質基礎復雜，在進行質量研究時應尊重傳統中醫藥理論與實踐，根據不同藥物的特點，采用各種研究技術和方法，有針對性地開展質量研究，反映中藥整體質量。

?（二）傳統質量控制方法與現代質量研究方法并重

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傳統經驗方法對中藥的質量研究和質量控制具有重要意義，同時鼓勵現代科學技術在中藥質量研究中的應用。應根據藥物自身特點，運用物理、化學或生物學等現代研究方法分析藥品的質量特征，研究質量特征的表征方法、關鍵質量屬性、質量評價方法和量質傳遞規律，有效地反映藥品的質量。

（三）以藥用物質基礎為重要研究內容

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在中藥新藥質量研究過程中，藥用物質基礎研究應以中醫藥理論和臨床實踐為指導，同時關注與安全性、有效性的關聯研究。通過藥用物質基礎相關屬性的研究為生產過程控制和質量標準制定提供科學依據。

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（四）以保證安全有效、質量可控為目標

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中藥新藥的質量控制方法和指標應能反映藥品的安全、有效、穩定、可控。藥材/飲片、中間體、制劑的藥用物質及關鍵質量屬性、量質傳遞規律以及藥用物質與輔料、藥包材相互影響是質量研究的主要內容，應圍繞安全性和有效性選擇適宜的研究方法和質量控制指標，以客觀地表征中藥質量特征，為中藥質量控制提供科學依據。

（五）貫穿藥品全生命周期

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中藥質量研究不僅應體現在原輔料質量、生產工藝及設備選擇、過程控制與管理、制劑質量標準制定、風險控制與評估等藥品生產全過程，還應貫穿于藥品全生命周期。應加強藥品上市后質量研究，不斷提升產品質量，構建符合中藥特點的全過程和全生命周期的質量控制體系，保證中藥新藥質量的可控性和穩定均一。

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三、主要內容

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（一）藥材/飲片

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藥材/飲片作為制劑源頭，其質量直接影響藥品的質量，應加強藥材/飲片生產全過程質量研究與控制，鼓勵應用現代信息技術建立藥材/飲片的追溯體系。中藥新藥用藥材/飲片的質量控制應參考其系統研究結果，并結合具體品種的藥材/飲片及其與中間體、制劑的相關性研究結果，確定藥材/飲片的質量控制指標及范圍，以滿足中藥新藥的質量設計要求。

應關注藥材種植養殖、生產、加工、流通、貯藏過程中包括農藥殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素等對藥材安全性的影響。如處方中含有動物藥味，應關注引入病原體的可能性；同時，應關注動物藥味中激素、抗菌素使用的問題，以及一些藥材感染產毒真菌而發生的真菌毒素污染等，必要時建立專門的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時，還應建立合理的礦物純度控制指標，并研究其可能在人體溶出被吸收的重金屬及有害元素價態對安全性的影響；處方若含毒性藥味，應關注其安全性和有效性，必要時制定合理的限量或含量范圍。

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（二）中間體

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中間體研究是中藥新藥質量研究的重要內容之一，應結合制備工藝特點，研究中間體（如生藥粉、濃縮液、浸膏等）的質量，特別是直接用于藥物制劑的中間體。根據藥品的不同特點，研究其理化性質、化學成份、生物活性等以及與安全性、有效性相關的影響因素。

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1.理化性質

?理化性質研究對于中間體的質量控制、后續的制劑研究等具有重要意義。對于化學成份復雜、有效成份不明確的中藥復方制劑，應關注中間體整體理化性質研究。

對于液體和半固體，應根據后續制劑的需要和藥用物質組成研究情況，從性狀、相對密度、pH?值、澄明度、流動性、總固體等質量信息中確定影響藥品質量的關鍵質量屬性。

對于直接入藥的生藥粉，應重點關注其粒度、粒徑分布及混合均勻度等。

?對于浸膏粉，應對流動性、堆密度、溶解性、吸濕性等進行研究，根據藥物本身的性質和后續制劑的要求，確定其關鍵質量屬性。

2.化學成份

?中藥的化學成份復雜多樣，應根據中藥新藥的特點，進行有重點的系統化學成份研究。

?2.1 復方制劑

?復方制劑的質量研究應在中醫藥理論指導下，結合功能主治、既往使用情況開展系統的化學成份研究。應重視處方藥味化學成份文獻研究，了解各種成份的化學類別、結構、含量以及分析測定方法等。

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重點關注與中藥安全性、有效性相關的化學成份，關注處方中君藥、貴細藥、毒劇藥或用量較大藥味的化學成份。

對確定的工藝所得的藥用物質進行有針對性的研究，識別關鍵質量屬性。

?2.2?從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑

由于此類提取物在制備過程中富集了與藥效有關的化學成份，應重點系統研究提取物的組成、化學成份含量等，并通過單體成份含量、大類成份含量及指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。

還應對提取物中其他成份的種類等進行研究，以保證提取物藥用物質基礎的穩定均一。

?3.與安全性有關的因素

?3.1?內源性毒性成份

處方中若含有毒性藥味時，應結合毒理學研究結果分析內源性毒性情況，同時還應關注含有與已發現的毒性成份化學結構類似成份的藥味，以及與已知毒性藥味相同科屬的藥味。

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對于含毒性成份明確的藥味時，應建立毒性成份的限量檢查方法，明確安全限量或規定不得檢出；若毒性成份又是有效成份時，則應根據文獻報道和安全性、有效性研究結果制定毒性成份的含量范圍（上下限）。

?對于含毒性明確但毒性成份尚不明確的藥味時，應根據中醫藥理論和臨床傳統使用方法，研究確定其安全劑量范圍，或開展毒性成份的確定性研究和藥用物質毒理的深入研究，加強質量控制。

?3.2?外源性污染物

?外源性污染物主要包括由藥材/飲片中引入的農藥殘留（包括植物生長調節劑及其降解物）、重金屬及有害元素、真菌毒素、二氧化硫等，還包括提取加工過程中引入的有機溶劑殘留、樹脂殘留等以及貯藏過程中（如適用）滋生的微生物。此外，還應關注可能來自設備及其組件的污染。

通過系統研究和分析中間體中所含外源性污染物的情況，對于可能由藥材/飲片中引入農藥殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素的，應分析其在中間體中的保留情況，研究建立必要的檢查方法。

若提取加工過程中有使用樹脂及/或有機溶劑時，應研究分析其在中間體中的殘留或富集情況，評估安全性風險，并制定合理的控制方法。

?4.生物活性

?鼓勵開展探索中藥新藥的生物活性測定研究。建議結合藥理學或毒理學研究結果，建立生物活性測定方法以作為常規物理化學方法的替代或補充，提高中藥新藥的質量評價與功能主治（適應癥）、安全性的關聯性。

（三）制劑

?應根據中藥新藥特點，在藥材/飲片、中間體、制劑生產過程以及穩定性等研究基礎上，結合藥用物質基礎研究、安全性和有效性研究結果，開展制劑質量研究，重點關注以下方面：

?1.劑型

?劑型是影響中藥新藥質量的重要因素之一。中藥新藥一般基于臨床使用需求，綜合考慮藥物處方組成、藥用物質的理化性質、不同劑型的載藥量、臨床用藥劑量、患者的順應性等因素選擇給藥途徑并確定劑型。

?中藥新藥應根據不同劑型特點和要求，研究建立相應的質量控制項目以表征所選劑型的特點。不同類型制劑一般要求可參照《中國藥典》制劑通則的規定設定關鍵控制指標，如口服固體制劑的崩解時限、栓劑的融變時限等。

2.制劑處方、成型工藝

?制劑處方的確定應參考中間體的理化性質、化學成份和生物活性的研究結果，還應結合劑型特點綜合考慮中間體的性質、所選輔料的作用及原輔料間的相互作用，研究成型工藝過程對藥用物質的影響和質量控制方法。

?應關注藥用物質在制劑過程中受到溶劑、輔料以及各種加工條件的影響，特別是有效成份、易揮發性成份、熱敏性成份、其他不穩定成份在干燥、滅菌過程中由于溫度過高或受熱時間過長造成的成份損失等質量影響。

?應參考藥用物質穩定性情況，確定制劑工藝關鍵控制點和控制目標，以保證藥品質量穩定。

?3.微生物控制

?藥材/飲片及其制劑過程中可能會產生微生物污染（包括初級污染、次級污染），應結合處方藥味、加工或工藝特點、給藥途徑、藥品特性等情況綜合考慮，研究采取適當的微生物控制措施或采用適當的去除微生物的方法（如熱壓處理、瞬時高溫等）。去除微生物的方法應經過驗證，并保證其對藥用物質基礎無明顯影響。

?對于制劑必須進行微生物檢驗，其微生物限度取決于劑型和給藥途徑。微生物限度檢查應符合《中國藥典》的相關規定。

?4.其他

對從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物新藥，建議根據劑型的要求開展溶出度研究，建立相應的溶出度檢查方法；鼓勵對其他類型創新藥物根據自身的特點開展相關研究。對于在制劑中含量較少或在制劑處方中占比較少的藥用物質，應關注其含量均勻度，并進行相關研究及驗證。

?（四）質量研究的關聯性

?1.與安全性、有效性的關聯性中藥新藥的質量研究應以保證藥品的安全性和有效性為目的，選擇針對性的研究方法和質量控制指標，表征中藥新藥的質量特征。

?2.與工藝研究的關聯性

?不同制備工藝獲得的藥用物質及其性質不同，直接影響藥品的安全性和有效性。質量研究應貫穿于工藝研究及生產質量控制的全過程，確保生產出質量一致的產品。

?3.與穩定性研究的關聯性

?穩定性研究也是質量研究的重要內容。穩定性研究的考察指標應能反映藥品內在質量變化、反映質量研究的結果。

?質量研究應關注制劑中揮發性、熱敏性、易氧化等不穩定成份、有效成份的變化，特別應關注毒性成份的變化。應關注生藥粉入藥、有發酵過程等污染風險較高的藥材/飲片及其制劑貯藏期間真菌毒素等污染的變化并進行控制。

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