? ? ? ? 昨日，國家藥監局藥品審評中心發布了《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）》和《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）》，并自發布之日起實施！
? ? 為指導化學藥品注射劑的研發，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）》和《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）》（見附件1、2）。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審核同意，現予發布，自發布之日起施行。
附件1
化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南
（試行）
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一、概述
包裝系統是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術指南主要適用于化學藥品注射劑包裝系統。注射劑的包裝系統應能保持產品內容物完整，同時防止微生物侵入。包裝系統密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。包裝系統密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。本技術指南主要參考國內外相關技術指導原則和標準起草制訂，重點對注射劑包裝系統密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現階段化學藥品注射劑的研究和評價工作的開展。本技術指南的起草是基于對該問題的當前認知，隨著相關法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本技術指南將不斷修訂并完善。二、總體考慮
3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。應根據產品特點開展注射劑包裝系統密封性的相關研究。注射劑包裝系統密封性符合要求，通常是指包裝系統已經通過或能夠通過微生物挑戰測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質量的泄漏。基于科學研究和風險評估，應考慮包裝組成和裝配、產品內容物以及產品在其生命周期中可能暴露的環境等確定最大允許泄漏限度。如果一個包裝系統的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為該包裝系統密封性良好。包裝系統密封性研究開始于產品的開發階段，并持續貫穿整個產品生命周期。（1）在產品開發初期應進行包裝密封系統設計選擇和質量控制，包括包裝組件系統來源、物理指標、部件尺寸、匹配性等；（2）產品工藝的開發，注意對與密封性相關的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數進行研究和控制；（3）密封性檢查方法的開發和驗證，關注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證；（4）穩定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統密封性測試作為無菌檢查的替代；（5）商業化生產中建立包裝系統密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數據，有益于發現和規避損害包裝密封性的操作偏離；（6）藥品上市后變更可能影響包裝密封性時，應考慮對其包裝系統密封性進行再評估和再驗證。三、包裝系統密封性研究驗證及生命周期的管理
產品包裝的設計選擇應基于注射劑的質量需求（如產品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產品內容物、生產工藝、穩定性需求、儲存和分發環境、產品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。產品工藝開發階段需關注影響包裝密封性的關鍵因素，如關鍵步驟、工藝條件、生產線及該包裝系統的歷史經驗。注射劑包裝系統的密封性應當經過驗證，為提供在最嚴格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產的樣品，還要考慮產品的儲運、使用等對包裝系統密封性的影響。包裝開發和后續驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規定的運行參數下，持續生產出質量可靠、包裝符合要求的產品。包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控制要求，根據藥品自身特點、生產工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：a參考國內外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數值會隨產品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。
密封性檢查方法優選能檢測出產品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產品最大允許泄漏限度水平或產品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等。密封性檢查方法需進行適當的方法學驗證。重點關注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產品的典型方式進行組裝。用于驗證的包裝樣品批次和數量主要基于包裝產品的復雜性、產品的質量需求和生產商之前的經驗積累，根據風險評估結果制定。注射劑穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應進行方法學驗證。擬定生產階段的密封性檢查應采用經過驗證的測試方法。保證包裝系統密封性主要取決于良好的產品設計（包裝的選擇）及產品生產過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測試或最終產品的檢驗，因為并非所有的包裝系統密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。基于風險評估，以及產品開發、驗證、生產階段積累的包裝密封性數據，開展商業化生產密封性檢查。熔封的產品（如玻璃或塑料安瓿等）應當作100%的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。對于大容量軟袋包裝等風險較高的產品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產工藝的可行性；在商業化生產中科學制定取樣計劃，增加取樣數量和頻次；具備條件的進行100%密封性檢查。當包裝設計、包裝材料和/或生產工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應考慮對產品包裝系統密封性進行再評估和再驗證。四、附件
最大允許泄漏限度（Maximumallowable leakage limit，MALL）是指產品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產品安全性和質量的泄漏風險，可保證產品在貨架期內及使用過程中符合相應的理化及微生物質量要求。確定包裝系統的最大允許泄漏限度通常基于科學和風險，應綜合考慮包裝組成和裝配、產品內容物以及產品在其生命周期中可能暴露的環境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風險很小；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風險的微生物侵入或液體泄漏，可不進行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰研究。
五、參考文獻
1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》（2020年第2號）
2. 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）（衛生部令第79號）
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Integrity Testing in Lieu of Sterility Testingas a Component of
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11.Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, etal. Proposed revisions to general chapter sterile productpackaging—integrity evaluation <1207>. Stimuli to the revision process. PharmacopeialForum. 2014, 40(5).
12. FDA. Guidance forIndustry - Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics(Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation). 1999.
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附件2
化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）
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化學藥品注射劑生產過程使用的塑料組件系統，可能與液體接觸并發生相互作用，導致相關浸出物的產生和積累。浸出物在液體中持續存在并最終傳遞至終產品中，可能影響產品質量和/或患者安全。為科學選擇化學藥品注射劑生產過程中使用的塑料組件系統，確保塑料組件系統符合其預期用途，根據化學藥品注射劑研發技術要求，借鑒國內外相關指導原則及標準，起草本技術指南，旨在闡述一種基于科學和風險的研究思路來開展注射劑生產過程中使用的塑料組件系統的相容性研究。制劑申請人作為第一責任主體，對確保生產使用的塑料組件系統符合預期用途負有最終責任。本技術指南適用于化學藥品注射劑生產過程中直接接觸液體的管路類、濾器類、密封件類、配液袋類等塑料組件系統。考慮到接觸時間短、相容性風險低，用于稱量、轉移、配料的輔助類塑料組件系統通常不在本指南范圍內，但若經分析存在風險，亦可參照本指南進行研究。本技術指南的起草是基于對該問題的當前認知，也可采用經證明科學合理的其他替代方法。隨著相關法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本指南將不斷修訂完善。化學藥品注射劑生產過程使用的塑料組件系統的相容性風險通常來源于與液體接觸后產生的相關浸出物。在化學藥品注射劑研究工作中，制劑申請人作為責任主體，應基于風險評估及必要的相容性研究，確認化學藥品注射劑生產中使用的塑料組件系統的適用性。制劑申請人/藥品生產企業在選擇組件系統時，應全面了解所用組件系統的材質及其表征、牌號/型號、生產過程中使用步驟、使用前預處理方式、與液體的接觸條件（如接觸時間、溫度、面積等）等信息，對組件系統類型、液體特點、生產工藝等可能引入終產品浸出物的多個維度進行科學評估，基于風險評估結果開展相應的相容性研究工作。申請人也需關注塑料組件系統可能對藥液組分產生吸附，注意進行研究。材料表征是組件系統選擇使用的前提。塑料材料一般應滿足鑒別、生物反應性、物理化學特性、添加劑、可提取元素（如有必要）等方面的相關要求。組件系統生產商應對所選材料的質量充分把關，避免使用有毒有害的添加劑，做到從源頭控制風險。制劑申請人/藥品生產企業在選擇組件系統時，應加強生產商審計，對組件系統的質量及其生產商的質量保證體系進行全面評估，關注材料法規符合性聲明、特殊關注物質的聲明或承諾（如添加劑種類、用量限度符合性等）、檢驗報告或質量符合聲明等。風險評估是進行相容性研究的前提和基礎，有利于指導后續相容性研究方案的科學設計。考慮到組件的相容性風險通常來源于組件與生產液體接觸后產生的相關浸出物，風險評估應充分考慮浸出物在生產過程中產生并且能夠持續保留至終產品這兩大要素。風險評估的具體過程及方法由申請人建立，并在申報資料中詳細說明風險評估具體方法及依據。在確定具體評估方法時，申請人應考慮到影響浸出可能性和持續存在的可能性的眾多因素。風險評估維度建議關注以下方面：（1）接觸材料或組件系統的化學和物理性質，體現材料或組件系統的浸出傾向；（2）接觸液體的化學性質，體現液體的浸出能力；（3）接觸條件，體現浸出的驅動力；（4）浸出物被制劑工藝消除或稀釋的能力；（5）與產品有關的固有風險，如劑型、臨床使用劑量、臨床治療時間等。可通過對每個維度建立分值，確定高、中、低風險級別。申請人也可結合自身產品和工藝特點，及既有經驗，自行建立風險評估方法。對于不同規格的注射劑產品，申請人可以通過提交相關依據來支持該組件系統在不同規格產品之間的適用性，包括但不限于：組件系統的組成材料和加工工藝、發揮的功能、生產過程中使用條件和預處理方式、產品臨床使用等相同。根據風險評估開展相應的提取研究工作。原則上，風險級別越高，所需的研究工作越深入全面。對于低風險級別，僅需開展部分簡化的化學測試，如不揮發物（NVR）、紫外吸光度（UV）等，而高風險級別則需要全面嚴格的化學測試（包括有機提取物測試），以獲取完整的有機提取物概況，必要時，進行元素雜質測試。
風險級別 |
生物反應性[8] |
提取試驗 |
提取溶劑 |
提取物測試 |
低 |
無需測試 |
50%乙醇水 |
???NVR
???UV吸收
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中 |
細胞毒性測試1 |
50%乙醇水 |
?低風險測試
?有機提取物測試
|
高 |
細胞毒性測試
體內測試
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pH3的酸性提取液
pH10的堿性提取液
50%乙醇水2
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?低風險測試
?有機提取物測試
?元素測試（如果需要）3
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1若不符合細胞毒性測試要求，則該組件系統不適用，無需再開展體內測試。2?pH3的酸性提取液：取14.9g氯化鉀溶解于1L純化水中，配制成0.2mol/L的氯化鉀溶液。用0.2mol/L鹽酸調節pH至3±0.1。另也可采用0.1mol/L的磷酸或其他酸調節?pH值。pH10的堿性提取液：取14.2g磷酸氫二鈉溶解于1L純化水中，并用0.1mol/L的鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調節pH至10±0.1。50%乙醇水：如500mL純化水和500mL乙醇。開展提取試驗時，申請人應對提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時間等進行合理選擇和設計。提取方式建議采用動態方式（如攪拌或者循環），模擬實際生產工藝且強度不低于實際生產的情況，或采用其他科學合理的方法并說明選擇依據；提取溶液可選擇pH3的酸性提取液、pH10的堿性提取液、50%乙醇水，同時根據液體特點，考慮極性、pH、離子強度等因素，適當對提取溶液進行替換或者調整；提取溶液的用量應保證組件系統表面積與溶液體積比在合適范圍內；提取溫度和時間通常不低于實際生產過程中組件系統和液體之間的接觸溫度和時間；提取過程中組件系統的處理方式一般應與實際使用時的處理方式保持一致。提取試驗完成后需對試驗結果進行分析和評估。NVR、UV等測試結果可提示提取物的相關特征信息。有機提取物檢測結果的分析及評估可參考《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關指南，需注意選擇適當的分析方法，設置合理的報告限度，關注提取物概況的全面分析。元素測試結果分析和評估可參考ICH Q3D。對于硅膠管，需要關注有機溶劑的耐受性（尤其是含醇類的處方），除可能的抗氧劑和增塑劑外，尤其關注硅橡膠低聚物成分（如D3D4D5D6環硅氧烷類）。對于過濾器，應對其結構組件、濾膜、支撐層和密封圈進行整體考慮，重點關注抗氧劑和增塑劑、聚合物單體和寡聚物、硅橡膠低聚物（如環硅氧烷物質）、多環（多核）芳烴類物質。除以上關注物質外，還需關注對未知提取物質的分析和研究。考慮到擬評估的提取物是基于提取試驗得到的，提取條件可能無法充分有效的模擬實際使用條件，評估主要目的是為組件系統的選擇提供支持信息。如提取研究結果提示存在風險，需慎重評估，根據風險程度決定是繼續使用或是更換。根據提取研究結果，如需要進一步開展浸出試驗，可參照相關包材相容性研究指南的思路開展研究，合理設計試驗，基于可提取物信息分析預測潛在目標浸出物，重點關注提取研究檢出量較大的、檢測靈敏度低的或毒性高的物質，應證明在實際生產接觸方式和條件下浸出物不會帶來安全性風險或對產品質量產生不良影響。1.?化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（國家藥品監督管理局藥品審評中心2020年2號）2.?化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）（國家藥品監督管理局通告2018年第14號）3.?化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）（國食藥監注[2012] 267號）4.?《藥品與包裝相容性理論與實踐》化學工業出版社?2019年5. YBB00012003-2015?細胞毒性檢查法6. USP PF<665> Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing ofPharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances andProducts.7. USP PF<1665> Characterization of Plastic Materials, Components, and Systems Used inthe Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical DrugSubstances and Products.8. USP <87、88> Biological ReactivityTests9. USP <381、661、1661、1663、1664>10. EP 3.1.9. Silicone Elastomer for Closures and Tubing.11. Sterilization Filtration of Liquids. PDA TechnicalReport 26. Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2008, 62.12. ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities.13. Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables''Safety Thresholds and Best Practices'' Recommendations for Inhalation DrugProducts. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67413-429.14. The Product Quality Research Institute (PQRI)Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral andOphthalmic Drug Product (PODP) .PDA Journal of Pharmaceutical Science andTechnology 2013, 67 430-447
